Ratchet & Clank: Tools of Destruction bevat nieuwe omgevingen, zit vol met nieuwe levels, nieuwe graphics, nieuwe personages en uiteraard nieuwe grappen. Bovendien is er weer een uitgebreid arsenaal aan nieuwe wapens waaronder de Groovitron, die ervoor zorgt dat tegenstanders beginnen te dansen op discohits uit de jaren '70. Een aantal van de nieuwe wapens, zoals de Tornado Launcher, worden bestuurd met de tiltfunctie in de PS3-controller.

Je moet de afgeschoten tornado's besturen door de controller te kantelen. De controller wordt in sommige gevallen ook gebruikt voor het oplossen van puzzels. In de actievolle platformer zijn zowel Ratchet als Clank speelbaar. Beide hebben ze nieuwe hulpmiddelen tot hun beschikking waarmee ze kunnen stuiteren, vliegen, ontwijken en meer. Ook bevat het spel levels waarin je het ruimteschip van Ratchet door asteroïdengordels moet manoeuvreren en complete vijandelijke vloten moet vernietigen.