In 1957 vechten de Jets, een bende blanke jongeren tegen de Puerto Ricaanse Sharks om de controle over San Juan Hill in Manhattan's West Side. Agent Krupke en Luitenant Schrank breken de korte schermutseling af en vertellen de bendes dat hun conflict zinloos is omdat de buurt binnenkort gesloopt zal worden om plaats te maken voor Lincoln Center. De bendes zijn te trots om zich daar iets van aan te trekken, en Jet leider Riff stelt een 'rumble' (gevecht) voor tussen de twee bendes. Hij vraagt zijn vriend Tony, die voorwaardelijk vrij is, om hulp. Tony weigert, omdat hij een nieuwe bladzijde wil omslaan met de hulp van Valentina, de Puerto Ricaanse eigenares van Doc's winkel. Ondertussen is Maria, de zus van Shark leider Bernardo, verloofd met zijn vriend Chino maar hunkert naar onafhankelijkheid. Op een plaatselijk bal ontmoeten Tony en Maria elkaar en worden verliefd. Dit maakt Bernardo kwaad, die akkoord gaat met Riff's voorwaarden voor een gevecht als Tony aanwezig is. Tony verklaart zijn liefde voor Maria en het koppel ontmoet elkaar op Maria's brandtrap, waarbij ze beloven elkaar de volgende dag te zien.

Bernardo en zijn vriendin Anita maken ruzie over het leven in New York vergeleken met dat in Puerto Rico, waarbij Anita gelooft in de Amerikaanse Droom in tegenstelling tot de pessimistische Bernardo. De politie ondervraagt de Jets over de vechtpartij, maar zij ontkennen iets te weten. Tony neemt Maria mee op een afspraakje naar de Cloisters in Upper Manhattan. Hij onthult dat hij een jaar in de gevangenis heeft gezeten nadat hij een rivaliserend bendelid bijna dood had geslagen, wat hem bang maakte om te reformeren. Maria laat Tony beloven te stoppen met het geruzie en ze beloven elkaar hun liefde. Tony probeert Riff te overtuigen om de strijd te stoppen door zijn pas gekochte pistool te stelen, maar de Jets stelen het terug. Schrank beveelt Krupke en de politie om het gevecht te stoppen. Ondanks hun en Tony's inspanningen, gaat het gevecht verder en Bernardo steekt Riff dodelijk neer. Tony, in een vlaag van woede, steekt Bernardo neer en doodt hem. De bendes vluchten wanneer de politie arriveert, terwijl Chino het pistool van Riff vindt.

Maria vertelt op het werk over haar liefde voor Tony, maar Chino komt aan en onthult dat Tony Bernardo heeft vermoord. Maria is radeloos, maar als ze Tony later ontmoet, weigert ze hem zichzelf te laten aangeven omdat ze hem dan ook zou verliezen, en ze smeden een plan om samen weg te lopen. Valentina verneemt van Bernardo's dood en denkt na over haar gemengde-ras relatie met de overleden Doc. Ondertussen wil Chino Tony vermoorden tegen de protesten van de Sharks in. Na de identificatie van Bernardo's lichaam in het mortuarium, keert Anita terug naar huis om Maria met Tony te zien als hij het appartement verlaat. Anita maakt ruzie met Maria maar geeft toe dat zij en Tony verliefd zijn. Terwijl Schrank Maria ondervraagt over Tony's verblijfplaats, stuurt zij Anita om hem te waarschuwen voor Chino. Anita komt echter de Jets tegen, die racistische uitlatingen doen en haar proberen te verkrachten, maar Valentina komt tussenbeide. Getraumatiseerd beweert Anita hatelijk dat Chino Maria heeft vermoord en ze zweert terug te keren naar Puerto Rico, alle hoop op haar Amerikaanse droom opgevend. Valentina veroordeelt de Jets, die in schaamte uiteen gaan.

Valentina brengt Tony op de hoogte van Anita's beweringen, en hij rent de straat op om Chino te smeken hem te doden. Maria komt tot zijn opluchting, maar Chino komt tevoorschijn en schiet Tony neer; hij sterft in Maria's armen. Maria neemt Chino's pistool en richt het op de verzamelde Jets en Sharks, terwijl ze hen uitscheldt voor de zinloze dood die hun conflict heeft veroorzaakt, voordat ze het pistool in tranen laat vallen. Als de politie arriveert om Chino te arresteren, verzamelen de bendes zich om Tony's lichaam mee te nemen en het naar Doc te dragen, Maria volgt hen.